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我国科学家首次揭示肺腺癌分子全景,潜在药物靶点触手可及

发布时间:2020-07-10 13:48

7月9日,国际顶级学术刊物《细胞》(Cell)正式发表了由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作。这是中国科学家首次揭示肺腺癌分子全景!

肺癌是我国乃至全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在我国,每年肺癌发病人数超过70万,死亡人数超过60万。肺腺癌是非小细胞肺癌的主要病理类型,约占所有肺癌的一半。

近十几年来,肺腺癌的发病率迅速增长,不吸烟、不经常接触油烟的女性肺腺癌发病率也在增长。相比于其它肺癌病理类型,肺腺癌中非吸烟人群的比例明显偏高,发病机制复杂,初期检测难度大。肺腺癌的早发现、早诊断、早治疗对于改善患者的预后具有至关重要的意义。

探索解码问题,突破点在哪儿?

人体只有一个基因组,却有千千万万个蛋白质组。蛋白质组研究对象比基因组更加复杂,对实验设备、技术水平、数据挖掘能力等多方面都有着比基因学组更大的挑战。国内外科学家以往对于肺腺癌基因组的研究已经积累了丰富的经验,而在肺腺癌蛋白组学的研究才刚刚开始。

蛋白质是所有生命功能的直接执行者,也几乎是所有药物的作用靶点。系统性研究细胞、组织等生物样本中所有蛋白质特征的学科,即蛋白质组学,已逐渐成为生物医学研究的核心内容之一。

因此,全景绘制肺腺癌人群蛋白质分子图谱,对于肺腺癌病理机制的深入认识,疾病诊断生物标志物与药物治疗靶点的发现,以及实现更精准的肺腺癌分子分型和治疗方案的制定等具有重大科学意义。

自2014年开始,历时6年,由上海、北京、天津等地的7家单位共同合作,集结临床医学、蛋白质组学、生物信息学等学科交叉探索,中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心(北京)贺福初院士团队、汪宜研究员团队,国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士、肖汀研究员团队,上海交通大学李婧教授等团队在国际上首次开展了对肺腺癌大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。

研究团队对103例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析,最终共鉴定到11,119个蛋白产物和22,564个磷酸化修饰位点,同时整合临床信息和基因组特征数据分析,深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景,并发现了与病人预后密切相关的分子特征,特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因(TP53和EGFR)突变人群的蛋白质分子特征,这对于中国基因背景下的肺腺癌诊疗具有针对性的意义。

此外,研究人员进一步利用蛋白质组表达谱数据将肺腺癌分为三个蛋白质组亚型(I型、II型、III型)。其中,I型与细胞代谢和肿瘤微环境密切相关,临床信息显示该型主要为临床早期人群,并且预后最为良好;III型与细胞稳态及增殖密切相关,其主要为临床中后期人群,呈现出肿瘤分化程度较低,基因突变负荷较高等特征,并且预后最差;II型则是I型和III型的过渡状态,这部分人群预后程度介于I型和III型之间。

结合磷酸化修饰谱数据分析,此项研究还揭示了不同亚型群体间激酶活性的特征,为肺腺癌的更精准分型和治疗提供依据。

理论突破照亮了临床转化医学的方向,基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱在未来将有怎样的应用潜力呢?

为了进一步探索研究工作在肺腺癌临床诊断和治疗中的潜在应用价值,此研究筛选到27个具有血清学检测价值的肺腺癌潜在预后标志物及若干个针对肺腺癌以及其特定突变亚型的潜在药物靶标。通过对代表性标志物HSP 90beta进行较大规模的独立人群的血浆样本确证,发现其蛋白质浓度与肺腺癌不良预后密切相关。这意味着,在未来通过血液检验就有可能了解到患者是否罹患肺腺癌以及处于肺腺癌的几型几期。

“在小分子靶向药及抗体研究方面,目前从103例临床病人的组织中,已研究提取出十几个候选靶标,这进一步说明了从蛋白质着手的研究方向是正确的”,中国科学院上海药物研究所所长蒋华良院士说。据悉,下一步研究团队将开展更多中心、更大人群的验证,多国多区域的样本研究,筛选出具有临床价值的药物靶标。这些研究结果为肺腺癌的病理机制解析、精准诊断及治疗提供了重要科学线索和理论支撑。

该工作首次大规模、系统性构建了肺腺癌的蛋白全景图和分子亚型特征,揭示了中国人肺腺癌的分子特征及预后和诊疗生物标志物,为肺腺癌的精准医疗提供了重要资源和线索。该工作是“中国人蛋白质组计划”继肝癌、胃癌工作之后取得的又一重大成果,也是中国科学家主导的“蛋白质组学驱动的精准医学”的又一次重大突破。

今天,中国科学家团队已经迈出这至关重要的第一步。

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