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化学家用新工艺构建天然抗癌化合物

发布时间:2020-08-07 13:36

斯克里普斯研究化学家汉斯·雷纳塔博士和亚历山大·阿迪贝肯博士发现了一种有效合成一种有价值的天然化合物cepafungin I的方法,该化合物已显示出作为抗癌剂的前景。

通过这个实验,他们能够理解细菌分泌物是如何阻止一种被称为蛋白酶体的分子机制的--这是许多现有癌症药物用来摧毁肿瘤细胞的策略。他们发现,cepafungin我肯定不是一个,而是两个地方的蛋白酶体,颁布了一个强有力的结果。他们的报告刊登在杂志上。细胞化学生物学。

雷纳塔说:“因为cepafungin I可以用两种方式吸引蛋白酶体,它允许放大它的效果。”“我们发现,这种化合物引起了许多类似于FDA批准的化疗药物硼替佐米的下游生物反应,同时也具有某些特性,可能会对患者产生较少的不必要的副作用。”

再造自然

Cepafungin I首先引起了研究人员的兴趣,因为它是一种抗真菌物质,后来成为一种很有前途的抗癌药物。它通过作用于蛋白酶体来杀死细胞,蛋白酶体负责清除细胞产生的“垃圾”。当蛋白酶体的功能被阻断时,细胞就会被它们的废物克服而死亡。

但是,由于其复杂的分子结构,使足够的化合物能够研究其活性或使其最终能够使用药物已被证明具有挑战性。在化学领域,科学家们试图以尽可能少的步骤创造出理想的结构,从而节省成本和时间。但是对于复杂的化合物,这不是一件容易的事情。

斯克里普斯研究小组能够克服这些挑战,只需九个步骤就能合成出这种化合物。相比较而言,一个相关的化合物被称为胶质细胞蛋白A是在1992年21步合成的--这在当时被认为是一个里程碑。

研究小组能够通过使用特定的酶来加速这一过程,这些酶可以帮助构建化合物的关键组成部分之一--一种氨基酸。然后,他们开发了其他创造性的化学方法来简化分子其他部分的构建,包括一个支化的脂质部分,后来被发现有助于该化合物的有效活性。

Scripps Research的研究生AlexanderAmatuni说:“与使用经典化学方法相比,我们的方法节省了我们合成最终化合物的许多步骤。”

安全的好兆头

在创造了这种化合物之后,化学家们发现,除了对蛋白酶体上的两个位点进行筛选外,它并没有表现出与细胞中其他蛋白质的任何不理想的交叉反应,这一特性可能使它成为更好的候选药物。

三种蛋白酶体抑制剂--硼替佐米、卡夫唑米和依沙唑比--已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤。“但这些药物有一些潜在的严重副作用,随着时间的推移,癌细胞可能会对它们产生抗药性,”斯克里普斯研究学院化学副教授阿迪贝肯(Adibekian)说。“我们需要替代的、更特异的蛋白酶体抑制剂。”

研究生安东·舒斯特指出,这个团队的发现是通过拥有不同专业知识的实验室的密切合作而实现的。

舒斯特说:“通过结合两个互补的技术平台--来自Renata实验室的化学酶合成和来自Adibekian实验室的化学蛋白质组学--我们能够成功。”“有机会与具有不同研究背景的科学家合作,这使得在斯克里普斯研究中心的工作特别令人兴奋。”

展望未来,科学家们计划继续对具有替代结构特征的类似分子进行结构指导设计,以寻找具有优越抗癌活性的有用化合物。

Amatuni说,他们开发的方法将使他们能够相对容易地改变结构的各个部分,从而进一步研究生物活性。Adibekian说:“Scripps Research对翻译研究的重视使这一发现成为可能。”“我们对进一步发展这种分子感到兴奋。”

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