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为什么治脚气的药,越来越不好使了?

发布时间:2020-08-12 13:35

脚气(足癣)是一种非常典型的皮肤真菌感染,而真菌与动物都属于真核细胞,绝大多数的代谢与人体正常细胞是非常相似的,因而可用于抗真菌药物研发的真菌特异性靶点非常少,这使得抗真菌药物的研发相比其他药物,困难的多,发展非常缓慢,因此治疗脚气的药物,一直缺乏新药。

图片来源:站酷海洛

在过去几十年中,我们常用的抗真菌的药物,可以选择的药物非常少,现在,很多脚气患者就发现,过去常用的一些抗真菌药物,逐渐的不起作用了,这是怎么回事呢?其实过去几十年中,应用最广泛的就是咪唑类抗真菌药,比如硝酸咪康唑和酮康唑,应用的非常泛滥,堪比过去抗菌用的青霉素,而经过几十年的摧残,如今的真菌,对咪唑类也逐渐产生耐受性。

咪唑类抗真菌的机制是抑制真菌细胞色素P450 依赖甾醇14 α-脱甲基酶的活性、阻止麦角甾醇的合成,而麦角甾醇是真菌合成细胞膜的重要成分,能影响细胞膜的流动性和通透性,抑制了它的合成就能达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。

但是现在的真菌,经过几十年的变异和抗菌药的筛选,某些基因的过度表达会加强14α-固醇去甲基酶,抵消唑类药物对它的作用。同时,真菌的药物外排泵基因过表达,使得唑类药物进入真菌体内后,又迅速被排出,无法有效的发挥作用,这些改变使得现在真菌对唑类抗真菌药,逐渐“免疫”了。

不过好在,抗真菌的药物并不是仅仅唑类一种,唑类之后,又出现了多烯类的,比如布替萘芬。由于各种市场因素,多烯类抗真菌药使用的非常少,因此,目前还没有布替萘芬产生耐药性的报道。

多烯类抗真菌药虽然最终也是抑制了麦焦甾醇的生成,但是它的作用更早,它抑制的是角鲨烯生成角鲨烯环氧化物,比咪唑类的作用早了两步。因此,作用机理上有比较大的差异。

但是多烯类其实上市也已经很多年了,布替萘芬之后,也仅仅是在2001年发现了棘白菌素类,但是棘白菌素类目前主要是注射用,并没有外用的。因此,抗真菌的情况仍然不乐观,药物应用上仍然需要谨慎。

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