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一项新的研究发现阻断肌肉中一种脂肪调节酶会增加耐力运动的能力

发布时间:2020-08-14 14:14

糖和脂肪是驱动每个细胞、组织和器官的主要燃料。对大多数细胞来说,糖是首选的能量来源,但是当营养缺乏时,如饥饿或极度劳累时,细胞会转而分解脂肪。

目前还不完全清楚细胞如何根据资源利用率的变化重新连接新陈代谢的机制,但新的研究显示,当其中一种机制被关闭时,会产生一个令人惊讶的后果:耐力锻炼能力的提高。

发表在8月4日的一份研究报告中细胞代谢哈佛医学院的研究人员确认了该酶--脯氨酰羟化酶3(PHD 3)在感知营养物质的有效性和调节肌肉细胞分解脂肪的能力方面的关键作用。当营养丰富时,PHD 3起刹车作用,抑制不必要的脂肪代谢。当燃料很低,需要更多的能量时,例如在运动期间,这种制动装置就会释放出来。

值得注意的是,阻断小鼠体内PHD 3的产生会导致某些健身指标的显著改善,研究表明。与正常小鼠相比,缺乏PHD 3酶的小鼠在跑步机上跑的时间长了40%,跑得远了50%,最大摄氧量(VO2 Max)更高,这是有氧耐力的一个指标,用于测量运动期间的最大摄氧量。

作者说,这项发现揭示了细胞如何代谢燃料的一个关键机制,并为更好地理解肌肉功能和健康提供了线索。

“我们的结果表明,PHD 3在全身或骨骼肌中的抑制对耐力运动能力、跑步时间和跑步距离都是有益的,”HMS Blavatnik研究所细胞生物学教授Marcia Haigis说。“了解这一途径,以及我们的细胞如何代谢能量和燃料,在生物学上有着广泛的应用,从癌症控制到运动生理学。”

然而,作者说,还需要进一步的研究来阐明人类是否可以通过这种途径来改善疾病环境下的肌肉功能。

Haigis和他的同事们开始研究PHD 3的功能,在之前的研究中,他们发现PHD 3在某些癌症中起着调节脂肪代谢的作用。他们的工作表明,在正常条件下,PHD 3化学修饰另一种酶ACC 2,这反过来阻止脂肪酸进入线粒体分解成能量。

在目前的研究中,研究人员的实验显示,PHD 3和另一种名为AMPK的酶同时控制ACC 2的活性,以调节脂肪代谢,这取决于能量的可利用性。

在生长在富含糖的分离小鼠细胞中,研究小组发现phd 3通过化学修饰ACC 2来抑制脂肪代谢。然而,在低糖条件下,AMPK激活和放置了一种不同的、相反的化学修饰ACC 2,它抑制了phd 3的活性,允许脂肪酸进入线粒体以获得能量。

这些观察结果在禁食以诱发能量缺乏的活小鼠中得到证实。与喂养小鼠相比,禁食小鼠骨骼肌和心肌中对ACC 2的PHD 3依赖化学修饰显著减少。相反,AMPK对ACC 2的依赖修饰增加.

越长越远

接下来,研究人员利用不表达PHD 3的转基因小鼠,探讨了PHD 3活性被抑制时的后果。由于PHD 3在骨骼肌细胞中的表达量最高,AMPK曾被证明能增加能量消耗和运动耐受性,该小组进行了一系列耐力运动实验。

“我们问的问题是,如果我们敲掉PHD 3,”Haigis说,“这会增加脂肪的燃烧能力和能量的产生,并对骨骼肌产生有益的影响,骨骼肌依赖能量来维持肌肉功能和运动能力吗?”

为了进行调查,研究小组训练了年轻的缺乏PHD 3的老鼠在倾斜的跑步机上跑步。他们发现,与正常的PHD 3小鼠相比,这些小鼠在到达精疲力竭点之前跑得更长、更远。这些缺乏PHD 3的小鼠也有较高的耗氧率,如VO2和VO2 max的增加所反映的那样。

耐力运动后,缺乏PHD 3的小鼠肌肉脂肪代谢率增加,脂肪酸组成和代谢谱发生改变。对ACC 2的PHD 3依赖性修饰几乎是无法检测到的,但AMPK依赖的修饰增加,表明脂肪代谢的改变在提高运动能力方面起着一定的作用。

作者说,这些观察在转基因小鼠中成立,专门防止骨骼肌中PHD 3的产生,表明PHD 3在肌肉组织中的丢失足以提高运动能力。

海吉斯说:“看到这种巨大的、戏剧性的运动能力效应,可以通过肌肉特异性的phd 3基因敲除来再现,这是令人兴奋的。”“PHD 3损失的影响是非常有力和可重复的。”

研究小组还进行了一系列的分子分析,详细说明了允许PHD 3修饰ACC 2的精确的分子相互作用,以及AMPK如何抑制其活性。

研究结果提示了一种通过抑制PHD 3来提高运动成绩的新的潜在途径。虽然这些发现很有趣,但作者指出,还需要进一步的研究才能更好地理解阻断PHD 3是如何对运动能力产生有益影响的。

此外,Haigis和他的同事在先前的研究中发现,在某些癌症中,如某些形式的白血病,突变细胞的PHD 3水平明显降低,并消耗脂肪来刺激异常的生长和增殖。将这一途径作为治疗这类癌症的一种潜在策略的努力可能有助于为其他领域的研究提供信息,例如肌肉失调。

目前尚不清楚PHD 3损失是否有任何负面影响。研究人员说,要想知道PHD 3是否可以在人体内被操纵--以提高运动成绩或治疗某些疾病--需要在不同的情况下进行更多的研究。

目前还不清楚PHD 3的丢失是否会引发其他的变化,如体重减轻、血糖和其他代谢标志,这些目前正被研究小组发现。

海吉斯说:“更好地理解这些过程和PHD 3功能的机制,有一天可能会帮助人类打开新的应用程序,比如治疗肌肉疾病的新策略。”

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