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斯坦福团队找到关节软骨再生的方法!

发布时间:2020-08-19 15:27

风雨欲来骨先知。很多骨关节炎患者都能准确地预报天气预报,因为疾病导致他们对潮湿特别敏感。

骨关节炎是一种退化性疾病,导致关节软骨不可逆转的丧失,许多人在为此承受着痛苦和困扰。骨关节炎的病因很复杂,涉及到许多因素,包括遗传、急性损伤和慢性炎症。据公开资料显示,2018年我国关节炎患者已达到1亿人。

北京时间8月18日,发表在《Nature Medicine(自然医学)》上的一项新研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究团队证明,衰老与小鼠和人类关节炎中骨骼干细胞的进行性丧失和软骨再生减少有关。同时,他们发现了一种在小鼠与人体组织中再生关节软骨的新方法。

研究通讯作者、斯坦福大学医学院外科系、干细胞生物学与再生医学研究所助理教授Charles KF.Chan博士说:“软骨在成年后几乎没有再生潜力,所以一旦它受伤或消失,我们能为患者做的就非常有限。找到一种方法来帮助身体再生这个重要的组织会非常令人欣慰。”

这项工作建立在斯坦福大学之前分离出骨骼干细胞的研究基础上。骨骼干细胞是一种自我更新的细胞,负责骨骼、软骨和一种帮助骨髓中血细胞发育的特殊类型的细胞。这项新研究和先前对小鼠和人类骨骼干细胞的研究,都是在KF.Chan和Michael Longaker的实验室里完成的。

关节软骨是一种复杂而特殊的组织,它在关节骨之间提供一个光滑而有弹性的缓冲垫。当软骨因外伤、疾病或仅仅是随着年龄增长而变薄时,骨骼之间就会直接相互摩擦,引起疼痛和炎症,最终导致关节炎。

受损的软骨可以通过一种叫做微骨折的技术来治疗,即在关节表面钻一个小孔。微骨折技术促使身体在关节中产生新的组织,但新组织与软骨还不太一样。

该研究第一作者、斯坦福大学客座研究员、英国曼彻斯特大学外科医生Matthew Murphy说: “微骨折会导致所谓的纤维软骨,它实际上更像是疤痕组织,而不是天然软骨。”

Chen说:“它包住了骨骼,总比什么都没有好,但它却没有天然软骨的弹性,而且降解速度相对较快。”

最新的研究部分是通过Murphy的工作而产生的。Murphy说:“我觉得从来没有人真正了解微骨折是如何工作的。我认为了解这一过程的唯一方法就是观察干细胞在微骨折后的功能。”

很长一段时间以来,普遍观点认为成年软骨在损伤后不会再生,是因为组织中没有更多可以激活的骨骼干细胞。在小鼠模型中,研究团队观察到微骨折确实激活了骨骼干细胞,那些活化的骨骼干细胞在关节内再生纤维软骨。

研究人员想知道,微骨折后的愈合过程能否被人为干预,以让其转向再生软骨而非纤维软骨。

随着骨骼发育,细胞必须先经历软骨阶段,然后才能转变为骨骼。他们的想法是,让关节中的骨骼干细胞沿着走向骨骼的路径开始,但在软骨阶段停止这一过程。

图片来源:Nature Medicine

研究人员使用骨形态发生蛋白2(BMP2)这种强效分子来启动微骨折后的骨形成,但随后又通过阻断另一种对骨形成重要的信号分子,即血管内皮生长因子(VEGF)来中止这一过程。

Chen说:“我们最终得到的是软骨,它由与天然软骨相同的细胞组成,具有相似的力学性能,这与我们通常得到的纤维软骨不同。而且它还恢复了骨关节炎小鼠的活动能力,显著减轻了它们的疼痛。”

图片来源:Nature Medicine

为了证明这一原理也适用于人类,研究人员将人类组织移植到不排斥组织的小鼠中,并重复上述实验。结果显示,人类骨骼干细胞可以引导骨骼发育,且在软骨发育阶段就停止。

研究的下一阶段是在大型动物中进行类似实验,然后再进行人体临床试验。Murphy指出,实验中由于使用非常小的小鼠关节比较困难,一旦把这一研究转移到相对较大的关节时,系统可能会有所改进。

Murphy说:“第一个人体临床试验可能是针对手指和脚趾关节炎患者。我们可以从小关节开始,如果可行的话,我们会向上移动到更大的关节,比如膝盖。现在,手指关节炎最常见的手术之一就是切除拇指根部的骨头。在这种情况下,我们可能会尝试先挽救关节,如果不起作用,我们只好取出骨头,就像我们所做的那样。因此,改进的潜力很大,而不利的一面是我们可能会回到以前的水平。”

Longaker指出:“这项研究有利的一点是潜在疗法的主要成分BMP2是被FDA批准为安全有效的。BMP2已经被批准用于帮助骨骼愈合,而VEGF抑制剂已被用作抗癌疗法。这将有助于加快批准我们开发的疗法。”

关节置换手术彻底改变了医生治疗关节炎的方式,而且应用非常普遍:到80岁时,每10个人中就有1人会进行髋关节置换;20人中就有1人会进行膝关节置换。但这种关节置换术具有极强的侵入性,它使用寿命有限,而且只有在关节炎发作和患者忍受持久疼痛后才能进行。

研究人员说,他们希望未来有一天,人们可以通过在关节软骨严重退化前使其恢复活力,从而避免患上关节炎。

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