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暴发性紫癜

发布时间:2020-06-24 16:18

概述

暴发性紫癜又称血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、出血性紫癜、坏死性紫癜、坏疽性紫癜,临床以突然发生的对称性、广泛性、触痛性瘀斑为特征。是一种严重的弥散性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血(MAHA)、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。此病发病迅速,病情险恶,病死率高。

病因

1.遗传性TTP 遗传性TTP是一种在新生儿和儿童极其罕见(其发生率约为百万分之一)的常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病,由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常,致使其活性严重缺乏,一般低于正常活性的5%~lO%,无法降解高黏附性的超大分子量vWF,从而导致血小板性微血管血栓的形成而发病。2.获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP。获得性TTP患者中有很大一部分,尤其是特发性TTP,可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性,同样有ADAMTSl3活性的降低,从而导致发病。1)原发性(特发性)TTP:原发性TTP发病率为33%~57%,90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体2)继发性TTP:继发性TTP发病率为43%~66%,可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体,如部分药物(噻氯匹定、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体,但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。

临床表现

本病在任何年龄如新生儿和90岁以上老年人均可发病,但发病高峰年龄是20~60岁,中位年龄35岁。本病起病多急骤,少数起病缓慢,以急性暴发型常见,10%~20%表现为慢性反复发作型。根据患者的表现而在临床上分为:同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联征和三联征同时伴有肾脏损伤和发热的五联征。1.发热90%以上的患者有发热,在不同病期均可发热,多属中等程度。其原因不明,可能与下列因素有关:①继发感染,但血培养结果阴性;②下丘脑体温调节功能紊乱;③组织坏死;④溶血产物的释放;⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损,并释放出内源性致热原。2.神经系统改变包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至昏迷,其特点为症状变化不定,初期为一过性,部分患者可改善,可以反复发作。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一,其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。3.血小板减少引起的出血以皮肤黏膜为主,表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血,严重者颅内出血,其程度视血小板减少程度而不一。4.微血管病性溶血性贫血不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大,少数情况下有Raynaud现象。5.肾脏损害肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。

检查及诊断依据

本病的诊断标准如下。1.主要诊断依据(1)血小板减少1)血小板计数明显降低,血涂片中可见巨大血小板。2)皮肤和(或)其他部位出血。3)骨髓中巨核细胞数量正常或增多,可伴成熟障碍。4)血小板寿命缩短。(2)微血管病性溶血性贫血1) 正细胞正色素性中、重度贫血。2)血涂片中可见较多的畸形红细胞(>2%)与红细胞碎片。3) 网织红细胞计数升高。4) 骨髓代偿性增生,以红系为主,粒/红比值下降。5) 黄疸、血胆红素升高,以间接胆红素为主。6) 可有血浆游离血红蛋白升高,结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少,乳酸脱氢酶升高。7)深色尿,偶可见血红蛋白尿。以上(1)、(2)两项合称TTP二联征。(3)无明显原因可以解释上述二联征。具备以上(1)~(3)三项即可初步诊断TTP。2.其他诊断依据(1)神经精神异常:精神异常与血小板减少、MAHA同时存在称为TTP三联征(Triad)。(2)肾脏损害:蛋白尿,镜下血尿。(3)发热:多为低、中度发热,如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS(溶血性尿毒症综合征)的诊断。肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征。(4)消化系统症状:由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛,25%~50%的患者有肝、脾肿大。(5)软弱无力。(6)辅助检查1)ADAMTS13测定:重度减低者具有诊断价值。2)组织病理学检查:可作为诊断辅助条件,无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓,PAS染色阳性,并含有vWF因子,纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外,还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化等,栓塞局部可有坏死,一般无炎性反应。目前已很少应用,除非为寻找原发性疾病。3)凝血象检查:有条件应争取检查以辅助诊断。本病时凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原等基本正常,D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)、血栓调节素(thrombomodulin)等均可轻度增高。4)直接Coombs’试验:本病时绝大多数应为阴性。5)其他:血浆中vWF因子升高,可发现抗血小板抗体、抗CD36抗体、UL-vWF等,肝转氨酶也可增高。如果怀疑HUS时,应进行大肠杆菌的细菌学检查。

鉴别诊断

1.弥散性血管内凝血(DIC)TTP首先需要鉴别的疾病是DIC。2.过敏性紫癜 过敏性紫癜可为反复发作的双下肢散在分布的隆起性出血丘疹或瘀斑,常伴有关节疼痛或胃部不适,很少出现大面积瘀斑,血小板计数和凝血因子正常。3.血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜为在机械刺激部位出现的瘀点、瘀斑,常有鼻腔、牙龈等黏膜及内脏出血,实验室检查可见血小板减少,出、凝血时间延长。4.溶血性尿毒症综合征(hemolyticuremia syndrome,HUS)有关HUS与TTP的关系,目前认为是分立的但又不是独立的综合征。TTP与HUS的鉴别目前可以通过ADAMTSl3的活性检测区分,即TTP患者的ADAMTSl3活性多有严重缺乏,而HUS患者其活性均只是轻度或中度减少。但有学者主张不必细分二者,因为这两种疾病目前治疗上都采用血浆置换疗法,故常被合称为TTP—HUS综合征。

鉴别诊断

1.过敏性紫癜过敏性紫癜可为反复发作的双下肢散在分布的隆起性出血丘疹或瘀斑,常伴有关节疼痛或胃部不适,很少出现大面积瘀斑,血小板计数和凝血因子正常。2.血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜为在机械刺激部位出现的瘀点、瘀斑,常有鼻腔、牙龈等黏膜及内脏出血,实验室检查可见血小板减少,出、凝血时间延长。

治疗

1.血浆置换自从引进血浆置换疗法后,原发性TTP的死亡率由90%降至10%左右。血浆置换机制是纠正酶的缺乏,去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。血浆置换原则是:早期、足量、优质、联合,只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血,不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 国外文献推荐血浆置换的量为40~80ml/(kg·d),每日一次,直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定,血清乳酸脱氢酶水平正常,然后在1~2周内逐渐减少置换量直至停止。血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。虽然患者有严重的血小板减少,但避免输注血小板仍是非常关键的。血浆置换对慢性反复发作的家族性TTP患者疗效欠佳。2.血浆输注对于遗传性TTP患者,血浆输注是首选治疗措施。也作为无条件进行血浆置换时的替代治疗,但疗效不如血浆置换。多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢素等联合使用。3.糖皮质激素能够稳定血小板和内皮细胞膜,抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用,一直持续到病情缓解,再逐渐减量。泼尼松1~2mg/(kg·d)或地塞米松20mg/d,也可用大剂量甲泼尼龙1000mg/d,静脉滴注。4.免疫抑制剂有报道认为硫唑嘌呤和环磷酰胺对于难治性TTP可以通过抑制自身抗体产生达到治疗目的。抗CD20单抗——利妥昔单抗可以通过清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体,导致疾病缓解,具体用法为每周375mg/m²,平均约4个疗程。环胞素可以通过抑制calcineurin介导的去磷酸化作用而抑制辅助性T细胞的功能,从而抑制B细胞的分化和产生效益型抗体,通常与血浆置换联用。大剂量免疫球蛋白可以通过抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏对部分血浆置换无效患者起一定疗效。5.脾切除脾脏在TTP发病机制中的确切作用并不清楚,作为网状内皮系统,脾脏是自身抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所,因此,通过脾切除术可以去除抗体产生部位。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。6.补充ADAMTS13蛋白血浆纯化ADAMTS13蛋白。克隆ADAMTS13基因,获得功能性的ADAMTS13重组蛋白,仍处于实验研究阶段,为目前最具前景的TTP治疗方法。理论上讲,采用rh-ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段。

预后

暴发性紫癜起病急骤,病情险恶,即使进行积极有效的治疗,病死率仍可达40%,主要死亡原因为器官功能衰竭、DIC、肾出血。得以生存的患者,坏疽区可能需要截肢或广泛植皮,影响患者心理健康及生活质量。之前TTP预后差,病程短,不及时治疗病死率为80%~90%,随着血浆置换的临床应用,预后大大改观,病死率降至10%~20%。

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