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“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤患者的免疫治疗

发布时间:2020-08-27 14:08

2017年发生了一件大事儿:FDA第一次不按照肿瘤来源,而是按照生物标志物进行区分肿瘤类型,批准了PD1抑制剂K药(Keytruda)用于治疗“微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)亚型”的实体瘤患者。

问题来了:MSI-H/dMMR是什么呢?哪些癌种有“MSI-H/dMMR亚型”呢?

MSI(microsatellite instability)翻译为“微卫星不稳定”,MMR(mismatch repair)是指“基因错配修复功能”。

错配修复缺陷(dMMR)通常是由于错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)基因编码突变导致的,这些错配修复蛋白负责识别和纠正错配核苷酸,或通过MLH1基因启动子的甲基化。如果错配修复系统出现问题,错配修复就会积累形成微卫星(短DNA重复序列)不稳定(MSI-H)。

总结一句话就是:存在MSI-H/dMMR的患者,其肿瘤DNA修复机制存在缺陷。

MSI-H/dMMR亚型的肿瘤在很多癌种中都有,比例各有不同,有的多一点,有的少一点。比例较高的癌种包括了子宫内膜癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌等。

怎么知道自己是不是这种亚型呢?

有两种主要方法:患者可以通过免疫组化检测方法(蛋白质水平检测dMMR)或PCR检测(基因水平检测MSI)获知自己是否是MSI-H/dMMR亚型。

MSI-H/dMMR亚型的肿瘤之所以对抗PD-1单抗治疗响应比较高,因为它们DNA突变多,看起来更不像好人。

虽然说肿瘤细胞很狡猾,可以通过各种伪装来躲过人体免疫细胞的识别和消灭,但是DNA突变多的肿瘤细胞和正常细胞差异巨大,很难进行完美伪装,被免疫细胞识别的可能性较大。

K药的5项临床研究中,共治疗了149例MSI-H/dMMR癌症患者,客观缓解率(ORR)达到39.6%,从而获得FDA批准,“用于成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者”。

O药的CheckMate142研究也显示,治疗74例转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者,ORR达到31.1%,从而被批准的“用于12 岁及以上氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者”。

虽然国内还没有PD-1抑制剂在这个适应症上市,但已经有不少企业也开展了抗PD-1单抗用于MSI-H/dMMR 实体瘤的临床研究。

从早期的临床数据来看,已入组的不少患者治疗取得了积极的疗效,而且安全性数据与K药/O药在该适应症的安全性特征相似,未出现不可预期的不良事件。

下面就是一例“MSI-H/dMMR亚型”胰腺神经内分泌癌,经4线化疗后失败(多处转移)入组,接受抗PD-1单克隆抗体HX008注射液治疗后,转移灶明显缩小的病例。

“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤进展到晚期,通常对化疗不敏感,而且由于DNA突变多,容易产生耐药,因此患者的预后较差。晚期肿瘤患者的治疗需求尚未被满足。国内迫切需要在该亚型的晚期实体瘤患者中显示有良好的疗效及相对安全的抗PD-1单抗类药物的获批上市,让更多MSI-H/dMMR患者尽早获益。

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